耶鲁大学的合成生物学家团队近日发表了一项重要研究，报告称他们开发的细胞平台能够有效地重新编写大肠杆菌的遗传密码。这一新型基因组编码生物（GRO）被称为“Ochre”，具有一站式密码子，在医学及工业应用领域展现出巨大的潜力，可以为社会和人类健康带来实质性好处。

在《Nature》杂志上发表的研究中，研究者们详细描述了如何通过将冗余或“退化”密码子完全压缩为单个密码子来构建GRO。“这项研究启发了我们对遗传密码可塑性的基本思考，”耶鲁大学医学院分子、细胞和发育生物学教授Farren Isaacs博士表示，他是本研究的共同资深作者。“它不仅展示了我们可以设计遗传密码，从而赋予蛋白质多功能性，还开启了可编程生物疗法和生物材料的新时代。”

虽然遗传密码在生命的各个领域是保守的，但在某些例外情况下却揭示了密码子分配与相关翻译因素的变化。研究者们指出，虽然已经证明全基因组替换同义密码子构建具有替代遗传密码的GRO是可行的，但目前尚未充分利用翻译因子的可塑性和密码子的简并性，将翻译功能压缩至单个密码子。本文则详细描述了GRO Ochre的构建与表征，其翻译功能被完全压缩到单个密码子。

研究中，研究者们将1195个TGA终止密码子替换为与大肠杆菌C321中的同义TAA结合的TAG。为淡化UGA的识别，他们设计了释放因子2（RF2）和tRNATrp，成功翻译出四个非退化功能的密码子。因此，Ochre能够利用UAA作为终止密码子，将UGG编码的色氨酸以及UAG和UGA重新分配，精确率超过99%，成功将简并终止密码子压缩为单一密码子。这标志着向64密码子非简并密码子迈出的重要一步，使得具有非自然编码化学物质的多功能合成蛋白的精确生产成为可能，广泛应用于生物技术和生物治疗领域。

这项进展建立在2013年发表于《Science》杂志的基础研究之上。当时的研究展示了保护基因工程生物及生产具有“非自然”或人造化学物质的合成蛋白质的新解决方案。副教授Jesse Rinehart强调：“Ochre是创造非冗余遗传密码的一大步，特别适用于生产含多种不同合成氨基酸的蛋白质。”

此次突破源于对1000多次精确编辑的全基因组工程成果的深入探索。具体而言，研究者们消除了导致终止蛋白质产生的三个终止密码子中的两个。重新编码的基因组将四个密码子重新分配给非简并功能，包括两个用于编码非标准或非自然氨基酸的重新编码终止密码子。除了在基因组中引入数千个精确编辑之外，该工作的成功依赖于人工智能指导的基本蛋白质和RNA翻译因子的设计。

这些非标准氨基酸为蛋白质赋予了新的特点，如增强的导电性和降低免疫原性的可编程生物制剂。Isaacs对这些可编程蛋白质生物制剂的潜在应用表示极大的兴奋，认为新平台将为这些创新提供有效支持。包括用合成化学物质设计蛋白质药物，以减少给药频率或不良免疫反应。

耶鲁团队在2022年的研究中利用第一代GRO展示了一种更安全、可控的方法，精确调整蛋白质的生物制剂半衰期。新的Ochre细胞扩展了这些能力，为构建多功能生物制剂开辟了新方向。Isaacs和Rinehart目前担任耶鲁大学生物技术分拆公司PearlBio的顾问，该公司已获得授权，致力于将可编程生物制品商业化。

金年会金字招牌诚信至上，相信在未来，随着这些生物技术突破的实现，将会为生物医疗领域带来更为广泛和积极的影响。